关注│急性髓系白血病移植后复发机制被“破译”

　　日前， 中国科大生命科学与医学部 魏海明教授课题组 与附一院血液内科 孙自敏教授、朱小玉教授团队 合作 ， 在急性髓系白血病（AML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后复发机制与干预措施研究方面取得重要进展，首次报道了 移植后复 发AML患者骨髓NK细胞的调节机制。
　　8月18日，相关研究结果以 “GARP-mediated active TGF-β1 induces bone marrow NK cell dysfunction in AML patients with early relapse post-allo-HSCT”为题在线发表于 血液学领域国际顶级期刊《Blood》上（影响因子25.5）。该研究不仅揭示了AML 接受allo-HSCT后早期复发的机制，还为防止AML患者移植后复发提供新的思路和策略， 对进一步提高allo-HSCT的疗效和推动其广泛应用具有重要指导意义。


　　AML 是成年人最常见的急性白血病，预后较差。 Allo-HSCT是目前唯一的治愈方式。然而，移植后原发病复发仍是导致患者进行allo-HSCT后死亡的最主要原因（占50%以上）。对移植后复发的AML患者而言，治疗手段非常有限，且复发的机制亟待阐明。 中国科大附一院血液内科 在造血干细胞移植，尤其是脐带血移植治疗恶性血液病的临床应用中有着丰富的经验，学科孙自敏教授、朱小玉教授团队与魏海明教授课题组合作， 对AML 接受allo-HSCT后早期复发的机制和干预措施进行了研究。
　　肿瘤细胞的免疫逃逸机制一直是国际关注的重大问题。 自然杀伤（NK）细胞 在肿瘤的免疫监视过程中起到重要作用。在造血干细胞移植后NK细胞是最早重建出的淋巴细胞，因此移植后早期主要依靠NK细胞行使免疫监视功能。但肿瘤微环境中存在着多种可能导致NK细胞功能受损的机制，如TGF-β1。在该项研究中， 研究人员通过对allo-HSCT后复发AML患者的骨髓标本进行分析，发现活化型TGF-β1水平显著升高。
　　与此同时，研究人员发现 复发患者骨髓NK细胞数目及比例显著低下，NK细胞的mTOR活性降低、线粒体氧化磷酸化水平减弱，抗肿瘤功能受损。并且NK细胞产生效应分子的能力与活化型TGF-β1水平呈现显著负相关关系。此外， 当体外使用活化型TGF-β1处理非复发患者骨髓NK细胞可以显著抑制NK细胞抗肿瘤功能。
　　为了证明TGF-β1的活化机理，研究人员系统分析了GARP分子表达的变化，证明复发患者骨髓中CD4+ T细胞表面高表达GARP。并且发现其表达水平与活化型TGF-β1成正相关关系。继而通过将骨髓CD4+GARP+ T细胞联合无活性的latent TGF-β1与NK细胞共培养后， 证明CD4+GARP+ T细胞能够激活latent TGF-β1成为活化型TGF-β1，从而抑制NK细胞抗肿瘤能力。
　　为了探究抑制TGF-β1信号通路能否恢复骨髓NK细胞的抗肿瘤功能，研究人员向复发患者骨髓NK细胞培养时加入TGF-β1的中和抗体，以及TGF-β1/ TGF-βR1信号阻断剂Galunisertib，该阻断剂为美国FDA批准用于治疗部分实体瘤的药物。发现均能够显著恢复因TGF-β1所抑制的NK细胞功能。最后研究人员通过构建白血病小鼠模型，在体内实验中进一步证明了GARP+CD4+ T细胞能够活化TGF-β1，且活化型TGF-β1可以抑制NK细胞的抗肿瘤能力。 当阻断TGF-β1/ TGF-βR1信号途径后则能够显著恢复NK细胞的效应功能，抑制肿瘤的生长。


　　CD4+ T细胞通过GARP激活TGF-β1并介导骨髓NK细胞失能
　　该研究发现allo-HSCT后的AML患者肿瘤微环境中CD4+T细胞通过激活TGF-β1从而抑制骨髓NK细胞的抗肿瘤功能，导致白血病复发。 该研究的创新性体现在： CD4+ T细胞表面的GARP介导了TGF-β1的活化，从而抑制骨髓NK细胞的效应功能；在白血病小鼠模型中发现通过阻断TGF-β1/ TGF-βR1信号能够明显恢复NK细胞介导的抗白血病应答能力。 Blood杂志审稿人认为 该项研究极大地提高了对移植后早期复发的AML患者骨髓NK细胞功能障碍机制的理解。


　　论文团队
　　魏海明教授与孙自敏教授、朱小玉教授为论文的共同通讯作者。中国科大生命科学与医学部田志刚教授指导了本课题的研究工作。中国科大附一院血液内科助理研究员、生命科学与医学部王冬耀博士为论文第一作者。中国科大附一院输血科主任刘会兰、检验 科实验血液病学亚专科主任 祝怀平，中国科大傅斌清教授、郑小虎研究员等参与本项研究工作。
　　该研究工作获得了中国科学院、国家自然科学基金委、“科大新医学”及中国博士后科学基金等项目经费支持。




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