用病毒对抗肿瘤？胶质瘤治疗的重磅武器——溶瘤病毒

　　在传统印象中
　　病毒家族可从来不是个正面角色
　　流感、肝炎、艾滋病、狂犬病的“罪魁祸首”都是它们
　　但如今， 这种观念即将被颠覆
　　随着治疗手段的不断进展
　　研究发现溶瘤病毒在肿瘤治疗方面有极大潜能
　　病毒真的可以治疗癌症？
　　溶瘤病毒到底是什么？
　　它又是如何发挥抗肿瘤作用的？
　　什么是溶瘤病毒？


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　　溶瘤病毒（oncolytic virus，OV） ， 并不是特定的一种病毒，而是指 一类针对性的感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终特异性的杀死肿瘤细胞的一类病毒。 需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多，不会破坏正常组织。
　　
　　溶瘤病毒的作用机制


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　　溶瘤病毒来介导抗肿瘤活性主要通过两个方式： （1）选 择性在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤裂解。（2）通过肿瘤细胞的坏死来破坏肿瘤微环境，通过生物体的免疫系统介导，来诱导全身抗肿瘤免疫反应。同时 不会对正常组织细胞造成伤害，既而起到特异性杀伤恶性肿瘤细胞的作用。 溶瘤病毒的治疗功效取决于直接的癌细胞裂解作用和抗肿瘤免疫应答的间接激活作用。
　　溶瘤病毒有哪些类型？


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　　从使用的病毒株类型看，溶瘤病毒所采用的病毒株一般可分为 天然病毒株和基因改造病毒株两类。
　　天然病毒株
　　天然病毒株包括自主细小病毒、新城疫病毒、呼肠孤病毒等 ， 可在癌细胞中优先进行自然复制，并且对人类无致病性。但天然溶瘤病毒的可控性差，对于肿瘤细胞的杀伤能力有限，且容易激活宿主免疫系统而被清除掉，所以在应用上具有一定的局限性。
　　基因改造病毒株
　　经过人为基因改造的溶瘤病毒 可减弱病毒致病性，增强免疫原性等，可避免病毒引起的全身性免疫应答反应的发生、延长病毒作用的时间、增强病毒杀伤力。目前常用的病毒株包括痘病毒，腺病毒，麻疹病毒和单纯疱疹病毒等。
　　溶瘤病毒的发展


　　▲ 溶瘤病毒发展史
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　　溶瘤病毒疗法的发展从早期发现到相关技术的逐渐成熟历经百年。早在100多年以前，病毒及其在传染病中的作用就被发现。有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症得到缓解甚至痊愈。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。
　　20世纪中期，细胞培养技术的迅速发展，使得病毒的繁殖和纯化、表征成为可能，病毒疗法得以发展。 1950~1970s，大量野生型病毒治疗肿瘤的临床试验开始开展。由于无法有效控制病毒的病原性，病毒溶瘤效应很快就被免疫反应所抑制，疗效不能持续。伴随上世纪90年代基因工程技术的出现，产生了基因改造后的减毒及高选择性的病毒，溶瘤病毒在特异性、溶瘤效果及安全性等方面都有了显著进步。1996年基因改造的腺病毒ONYX-015进入I期临床试验。至此，溶瘤病毒的作用机制已经被科学揭示和验证。
　　胶质瘤治疗应用前景


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　　脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤 ，临床流行病学调查发现其发病率每年约6～11/10 万，手术难以切除，复发率较高，生存期短，预后差， 对人类的健康构成了极大的威胁。尽管近年来脑胶质瘤多种新兴治疗手段不断取得进展，但其预后仍不尽如人意，患者生存期仍未有明显改善，临床上迫切需要寻求新的治疗策略来延长胶质瘤患者的生存期和提高其生活质量。
　　参考文献
　　[2] Fukuhara H, Ino Y, Todo T. Oncolytic virus therapy: a new era of cancer treatment at dawn. Cancer Sci, 2016, 107(10): 1373-1379.
　　[3] Macedo N, Miller D M, Haq R, et al. Clinical landscape of oncolytic virus research in 2020. J Immunother Cancer, 2020, 8(2): e001486.
　　[4] T omoki Todo, Hirotaka Ito, Yasushi Ino, et al. Intratumoral oncolytic herpes virus G47 Δ for residual or recurrent glioblastoma: a phase 2 trial. Nat Med, 2022, 28(8): 1630-1639.
　　以上仅作为科普知识 不作为具体诊疗意见
　　本期专家






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